주사성을 가진 인산칼슘계 의료용 시멘트

오 경 식_국립안동대학교 응용신소재공학전공 부교수

1. 서 론
최선의 경조직 치료는 염증 등 부작용의 발생없이 원래 조직의 신속한 재생이 일어나도록 하는 경우이다. 이를 위해서는 손상된 경조직 부위를 자가골(autografting)로 메우는 치료가 황금률로 인정받지만 확보할 수 있는 양이 불충분할 경우 인공 충전재를 이용하게 된다. 인공 충전재로는 과립, 블록, 시멘트 등 다양한 형태를 사용할 수 있지만 그 중에서도 시멘트에는 다른 충전재와 구분되는 고유한 특징이 있다.

의료용 시멘트는 페이스트, 본시멘트, 혹은 골시멘트 등으로 부르는데, 이는 건축용 시멘트와 마찬가지로 분말과 경화액으로 구성되어 있고 사용 직전에 이들을 혼합하면 유동성을 가진 페이스트 상태를 거쳐 경화된다. 경화가 완료되기 전에는 치료부위에 적용 후에도 형상을 자유롭게 변화시킬 수 있는 점이 블록이나 과립형 충전재와 다른 장점으로 불규칙한 부위에 적용하기에 편리하고 적용부위에서 이탈의 우려도 적다. 따라서 자가골의 경우도 시멘트와 함께 사용하면 이탈 억제에 도움이 된다.

본시멘트에는 크게 아크릴계와 인산칼슘계가 있다. Poly -methyl metacrylate로 대표되는 아크릴계 시멘트는 단량체의 중합반응으로 경화가 발생한다. 아크릴계는 cement라는 단어가 가진 ‘접착’의 기능을 가진 소재로서 인공관절 등 금속 임플랜트의 고정에 효과적으로 사용된다. 반면 인산칼슘계 시멘트(Calcium Phosphate Bone Cement: CPBC 혹은 CPC)는 건축용 시멘트와 마찬가지로 접착보다는 충전의 역할에 비중이 있고 경화특성 및 생체친화성을 활용하는 측면이 강하다.

CPBC는 특히 조직 친화성이 돋보이는데, 이는 자연골의 미네랄 성분과 유사한 화학적 성분으로 만들어졌기 때문이다. 따라서 CPBC에는 자연골의 신진대사의 간여하는 세포가 효과적으로 흡착하며 번식 및 이동한다. 이를 생체활성이라고 하며 궁극적으로 이식된 CPBC와 주변조직이 화학적 결합을 하거나 생분해 과정을 통하여 자연골로 대체되기도 한다. 또한 CPBC는 경화 과정 중에 발열 정도가 아크릴계에 비해 훨씬 가벼워 발열로부터 보호받아야 하는 중추 신경 근처의 수술에도 적용할 수 있다. 특히 최근에는 절개를 최소화하는 최소침습술(Minimal Invasive Surgery)에 대한 관심이 높은데, CPBC의 경우도 관(Catheter)을 통해 약화된 체내 경조직에 주입하여 보강하는 데 사용할 수 있다. 특히 경피적 척추 성형술 (Vertebroplasty)에서는 CPBC의 특성이 수술 성공에 핵심적 역할을 하게 된다.

CPBC를 경피적 척추 성형술에 사용하려면 두개골 성형(Cranioplasty)과 같은 일반적 경우에 비해 보다 난이도가 높은 다양한 요구조건을 만족시켜야 한다. 첫 번째로 가느다란 관을 통하여 주입될 수 있도록 페이스트가 낮은 점도를 가져야 한다. 두 번째로 두개골의 경우와 달리 척추는 냉각 방법을 적용할 수 없기 때문에 경화에 따른 발열이 최소화되어야 한다. 세 번째로 척추는 두개골에 비해 높은 하중을 지탱해야 하므로 경화 후 충분한 하중 지탱 능력을 가져야 한다. 마지막으로 CPBC의 경화가 너무 늦어도, 너무 빨라도 곤란하다. 너무 빠르면 주입에 문제가 발생할 것이며 너무 느리면 페이스트가 체액에 유실될 우려가 있기 때문이다. 이 글에서는 CPBC에 대한 소개 및 위에 언급한 조건을 갖도록 제조및 평가하는 방법에 대해 소개하고자 한다. 인산칼슘계 시멘트의 개발 배경 및 구성 등에 대해서는 세라미스트지에 소개한 바1)가 있어 이 글에서는 CPBC의 주입특성(Injectability) 및 기계적 특성을 중심으로 서술하였다.

2. CPBC의 현황
그림 1은 Science Direct를 이용하여 calcium phosphate cements를 검색어로 최근 20여년간 출판된 SCI급 논문의 수를 알아본 결과이다. 매년 출판 논문수가 증가하고 있어 이 분야에 대한 세계적 관심을 알 수 있다.

인산칼슘을 사용한 현대적 본시멘트는 1983년 LeGeros2), 그리고 Brown 및 Chow3)가 아파타이트계 시멘트의 조성을 제시한 데서 시작한다. 다른 종류의 CPBC라고 볼 수 있는 Brushite4)계 시멘트는 1987년 Lemaitre등에 의해 소개되었다. 현재는 10여개의 CPBC 상품이 출현하였으며 상품마다 다양한 인산칼슘을 고유의 비율로 혼합하여 제조하였다. 인산칼슘이란 Ca, P, O, H 등의 원소로 이루어진 화합물을 지칭하는데, Table 1과 같이 다양한 종류가 존재한다.
인산칼슘은 Table 1에 정리한 바와 같이 주로 Ca와 P의 비율에 따라서 Ca/P=0.5인 경우 ‘mono’로 시작하는 화학명을 갖고 Ca/P가 1, 1.5 그리고 2인 경우에는 각각 di, tri 그리고, tetra로 시작하는 명칭을 갖게 된다. Ca/P가 작을수록 P의 영향이 강하므로 산성을, Ca/P가 클수록 염기성을 나타낸다.

그림 1. CPBC관련 SCI 논문 검색결과

Table 1. CPBC에 관련된 인산칼슘염 ---생략

CPBC의 경화 반응에는 크게 산염기와 수화반응의 두 종류가 있다. 반응에 따른 생성물질 또한 Apatite와 Brushite로 서로 다르다. Apatite란 Ca/P가 1.5~1.6의 범위에 있는 단사정 구조의 광물을 포괄하여 지칭하며, 수산기를 가진 경우를 Table 1에 나타낸 바와 같이 수산화아파타이트(hydroxyapatite)라고 한다. Brushite도 DCPD를 의미하는 광물명으로써 생리적 조건에서 Apatite에 비해 불안정하므로 생분해 특성을 갖는 시멘트이기도 하다.

Table 2에 CPBC를 반응의 종류에 따라 정리하였으며 사용되는 출발 물질 및 상품명도 함께 정리하였다. Apatite계 CPBC는 산염기 반응을 이용하므로 최소한 한 가지 이상의 산성 및 염기성 인산칼슘성분이 필요하다. Ca/P가 1보다 작은 DCPD, MCPM, H3PO4등이 산성 출발물질이며 TTCP, CaCO3, Ca(OH)2 등은 염기성이다. 실제로는 Ca/P가 1.5에 가까워 중성으로 구분되는 a-TCP, ACP, HAp 등도 Apatite형 시멘트의 출발물질로서 중요한 역할을 한다.

Table 2. 반응에 따른 CPBC의 구분 -------생략

Apatite계 CPBC에서 분말과 더불어 사용되는 경화액으로는 증류수에 Na2HPO4, NaH2PO4, H3PO4, sodium succinate 그리고 sodium chondroitin sulphate 등을 첨가하여 사용하기도 한다. 이러한 물질들은 경화시간의 조절, 그리고 뒤에 기술할 주사특성, 점착성의 개선 등에 중요한 역할을 한다. Apatite계 시멘트의 경화 과정에 대해 Brown 및 Chow의 기본 조성3)을 바탕으로 알아보면 TTCP가 높은 용해도로 인해 먼저 이온상태로 분해된다. 이어서 경화액을 통해 공급된 이온과 함께 주로 DCPA의 표면에 Apatite가 석출반응을 일으킨다. 경화반응의 최종단계에서는 Apatite결정이나 whisker의 성장이 활발히 일어나면서 DCPA입자나 아직 용해되지 않은 TTCP입자들을 서로 연결시켜 경화되는 것으로 제시된 바 있다.5) α-TCP를 사용하는 시멘트에서는 α-TCP가 DCPD로 수화반응을 일으킨 뒤 마찬가지로 TTCP와의 석출반응을 통해 Apatite를 석출하는 차이가 있다. 최종 생성물인 Apatite는 체내에서 안정하며 자연골과 직접적인 결합을 하는 것으로 관찰되었다.6) DCP와 CaCO3를 출발물질로 가정하면 Apatite계의 경화반응은 (1)식과 같이 표현할 수 있다.
3CaHPO4 + 2CaCO3 → Ca5(PO4)3OH + 2CO2(1)

Brushite계 시멘트는 β-TCP와 MCPM 분말을 기본 출발물질로 한다. Brushite계의 경화는 MCPM이 경화액에 용해되어 인산을 배출하면서 β-TCP가 인산용액과 반응한 결과 침상의 DCPD를 생성하는 과정에서 진행된다. 즉 수용액을 소모한 결과 석출되는 결정이 서로 얽히면서 딱딱해 지는 것이다. 최종반응상인 DCPD의 체내 용해도는 Apatite에 비해 상당히 크기 때문에 체내 흡수 속도도 빠르다. Brushite계 시멘트의 분해속도는 0.25 mm/주에 달하는 것으로 알려져 있는데,7) 이식된 물질의 분해속도가 과도하게 빠르면 성숙골이 미처 생기지 못한 상태가 될 수 있다. 치밀한 과립상의 β-TCP을 도입하는 방법으로 흡수 속도를 늦출 수 있는데, 이는 골전달 경로를 제공할 뿐 아니라7), 경화액의 필요량을 줄여 강도8) 및 발열 특성의 개선9)에도 기여하는 것으로 알려져 있다. Brushite계 시멘트의 경화 반응은 (2)식과 같이 요약할 수 있다.
Ca3(PO4)2 + Ca(H2PO4)2・H2O → 4CaHPO4・2H2O(2)

3. 경화 특성
CPBC의 다른 특성이 아무리 훌륭해도 필요한 시간 범위에서 경화되지 않으면 쓸모가 없으므로 경화특성은 기본적이면서도 매우 중요한 의미를 갖고 있다. 경화에 필요한 시간을 평가하기 위해 경화 중인 시멘트 표면에 날카로운 형상의 침으로 하중을 가했을 때 변형되지 않는 상태에 도달하면 경화가 완료된 것으로 간주하는 방법이 널리 사용된다. 이때 사용되는 침의 형상에 따라 Gilmore 혹은 Vicat needle이 경화시간 측정에 사용되는 도구이다. 경화시간은 needle을 이용하는 방법 외에도 열분석10), 초음파 분석법11), AC impedance12)를 사용하는 방법으로도 평가할 수 있다.

경화시간은 화학반응의 진행 정도에 좌우되므로 경화액의 농도, 경화액 혼합비, 분말 입자의 크기 등 여러 가지 변수의 지배를 받는다. Apitite계 시멘트의 경화시간은 1시간 내외로 비교적 긴 편이기 때문에 원료분말의 미세화나 최종 생성물의 생성유도물질을 첨가하여 경화시간을 단축시킬 수 있고 sodium hydrogen phosphate 용액을 첨가하는 방법도 경화시간 단축에 사용된다.13) 반면 Brushite계 시멘트의 경화시간은 10분내외로 짧은 편인데, 입자의 과립화9)나 calcium sulfate hemihydrate의 첨가7)가 경화시간 연장에 효과적으로 밝혀진 바 있다.

4. 주사특성
CPBC의 주사특성은 최소침습술이 강조되면서 그 중요성이 더욱 부각되고 있다. 주사기를 통해 손이 닿지 않는 치료 부위로 적용하기 위해서는14) 점도가 낮은 상태를 필요로 한다. 이처럼 주사기로 얼마나 수월하게 CPBC를 배출할 수 있는지를 표현하는 특성을 주사성이라고 한다. Khairoun15)등이 제시한 방식에 따르면 주사성(%)은 원래 주사기에 탑재한 페이스트의 질량 중 주사기 밖으로 배출된 질량이다. 따라서 100%에 가까운 주사성이 바람직하며 낮은 압력에 의해 달성되어야 한다. 또한 주사에 필요한 압력이 일정해야 좋고 빠른 주사속도에 대해서도 배출이 가능해야 한다. 주사기에 페이스트를 혼합하여 탑재하고 배출할 때까지 경화되면 안되므로 상대적으로 충분한 경화시간을 가진 시멘트가 주사성의 평가에 적당하다.

그림 2. 경화액 첨가물질에 따른 CPBC의 하중-변위 곡선
P : L = 3.3 g/ml16)

그림 2는 경화액 첨가물에 따라 주사성이 큰 차이를 보이는 예16)이다. 500 mM의 citric acid를 사용한 경우 변위발생에 따라 하중이 급히 증가함을 알 수 있다. 변위는 최대 5 mm 정도에 그쳤고 배출된 페이스트는 전체의 13%에 불과하였다. 경화액으로 순수한 물을 사용할 경우 25 mm의 변위가 발생했지만 역시 하중이 지속적으로 증가하였다. 주사성은 결국 59%로 나타난다. 반면 경화액에 500 mM의 trisodium citrate를 첨가한 경우에는 30 mm가 넘는 변위가 발생하는 동안 하중이 25 N이상으로 증가하지 않고 일정하였으며 결국 96%의 페이스트가 배출되었다. 이는 매우 우수한 주사성을 시연한 예로서 하중이 크지 않으면서도 지속성있게 일정한 값으로 유지된 점에 주목할 필요가 있다.

이러한 우수한 주사성을 분말/경화액비(Powder to Li-quid Ratio(g/ml): P/L)가 높은 페이스트에 대해서도 얻을 수 있어야 바람직하다. 보고된 바16)로는 P/L이 4.5인 페이스트에 대해서도 96.9%의 주사성이 확인한 바 있지만 필요한 하중이 95-120 N으로 P/L가 3.3일 때의 22-24 N에 비해 상당히 증가하였다. 경화체의 강도는 P/L에 비례하는 경우가 많아 P/L이 큰 조건에서의 주사성 확보는 CPBC의 응용범위 확대에 결정적 고비가 될 것으로 보인다. 주사에 필요한 하중은 주사 속도에 따라서도 변화하는 것으로 관찰된 바 있다. 변위속도를 20 mm/min에서 50 mm/min으로 증가할 경우 필요한 하중은 22-24 N의 범위로부터 55-62 N으로 상승하는 것으로 관찰되었다.16) CPBC를 실제 사용할 때는 현실적으로 보다 신속한 주사 속도가 요구될 가능성이 있고 페이스트가 높은 주사 속도를 감당할 수 있도록 개발하는 일도 중요한 과제가 될 것이다.

페이스트의 주사과정에는 filter pressing이라고 하는 액체-고체 분리현상이 발생할 수 있다.17) 이는 경화액만 배출되고 분말은 주사기에 남는 현상으로 페이스트의 경화액-분말 혼합비율이 변화하기 때문에 점도, 경화시간, 압축 강도 등 CPBC의 특성 전체가 불안정해진다. 이는 페이스트에 대한 유변학적 연구를 통하여 개선되고 있으며18,19) sodium hyaluronate나 chondroitin sulfate을 첨가가 효과를 발휘하였다.

5. 점착성 (Cohesion)
점착성은 ‘분해되지 않는(non decay) 특성’20), ‘유연성’21,22), ‘안정성’(stability)23) 등이 의미를 내포하는데, 폭 넓게 보아 시술 부위에서 한 덩어리를 안정성있게 유지하면서 경화에 도달할 수 있는 특성을 의미하는 것으로 볼 수 있다. 시술부위에 적용된 페이스트가 경화되기 전 체액에 의해 일부가 유실될 경우 염증 발생 사례24)가 있어 점착성은 매우 중요한 의미를 가진다. 점착특성에는 경화액이 중요한 역할을 하는데, sodium alginate, atelocollagen, 혹은 chitosan을 neutral sodium hydrogen phosphate 등의 용액은 페이스트에 대한 체액의 침투를 방지하여 특성을 개선하는 효과가 보고된 바25-27) 있다.

6. 기계적 특성
소재의 기계적 특성에는 경도, 인성, 탄성계수, 강도 등이 있으나 CPBC의 경우에는 하중 지탱 능력을 나타내는 강도가 가장 중요한 의미를 갖는다. 소재의 강도는 자체의 비강도, 결정립의 크기, 기공률 등 다양한 변수에 의해 결정되지만 CPBC는 통상 20~40%의 높은 기공률을 갖기 때문에 마이크론급의 기공이 제조과정에서 항상 존재하며 이들이 전체의 강도에 결정적 영향을 끼친다.

그림 3. Apatite 및 Brushite계 시멘트의
압축, 전단, 인장 하중 지탱 능력(참고문헌28)의 자료를 새로 그림)

기공은 응력을 집중시키는 역할을 하므로 압축강도에 대해서는 상대적으로 영향이 적지만 전단이나 인장 압력 조건에서 더 영향이 크다. 그림 3은 경화된 Apatite및 Brushite계 시멘트에 대해 압축, 전단, 인장 조건에서의 하중 지탱 능력을 평가하여 치밀골 및 해면골과 비교한 결과이다.28) 압축응력 조건에서는 Apatite와 Brushite계 시멘트 모두 해면골의 강도를 능가하며 Apatite 시멘트는 치밀골에 버금가는 강도를 갖는다. 그러나 전단이나 인장응력 조건에서는 절대적 하중 지탱 능력이 절반이하로 크게 감소하며 Apatite와 Brushite 모두 치밀골에는 크게 부족하고 해면골과 비슷하거나 더 못한 상태임을 보여준다.

이는 CPBC도 많은 세라믹스와 마찬가지로 취성에서 자유롭지 못하며 특히 치밀골과 비교하여 인장 및 전단 조건에서 하중 지탱 능력이 취약하다는 점에서 경화 후 천연고분자 소재와 복합 구조를 갖는 시멘트의 필요성을 암시하는 것으로 보인다. 그림 3과 같은 결과는 아직 CPBC가 다중 응력을 감당하는 조건에서 사용하기에 이르며 단순 압박 하중을 받는 부위에 사용이 제한되어야 함을 보여준다.

CPBC의 하중 지탱 능력은 시간에 따라서도 변화하는 데, 생분해성을 가진 Brushite계 시멘트는 이식 후 시간이 경과할수록 강도가 감소하지만29), 체내 용해도가 낮은 Apatite계 시멘트는 경화반응이 오래 지속되므로 오히려 약간 증가하는 경향30)이 있다. Brushite계 시멘트도 3-4주 후에는 자연골의 성장과 함께 강도가 수복되는 경향을 보여주기도 한다.29)

7. 맺음말
인산칼슘계 본시멘트는 생체친화성 및 낮은 발열특성을 가진 무정형 소재로서 손상된 경조직 치료에서 독보적 역할을 할 수 있다. 장차 높은 하중 지탱 능력 및 점착성과 더불어 주사특성을 가진 시멘트를 확보하게 되면 장차 경조직 관련 질환의 치료에서 획기적 역할을 담당하여 정형외과, 신경외과 및 치과적 치료 과정에서 사용범위를 확대할 수 있을 것으로 기대한다.

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오 경 식
- 1995년 서울대학교 무기재료공학과 박사
- 1995~1997년  프랑스 ESPCI Post. Doc
- 1999~2001년  미국 Pennsylvania 주립대 Post. Doc
- 2001~2005년  요업(세라믹)기술원 선임연구원
- 2008~2009년  미국 Pennsylvania 주립대 방문교수
- 2005~현재  국립안동대학교 신소재공학부 조교수, 부교수

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