단백질 분해효소 검출용 바이오센서의 개발

조하나_숙명여자대학교 화공생명공학부 박사과정
신동식_숙명여자대학교 화공생명공학부 교수

1. 단백질 분해효소

단백질 분해효소는 단백질을 가수분해하여 조각으로 만드는 효소로서, 체내에서의 음식의 소화, 상처 치료, 혈관 생성 등 다양하면서도 중요한 역할을 한다. 단백질은 아미노산을 단량체로 하는 고분자인데, 단백질 분해효소에 의하여 분해되면서 필요로 하는 아미노산을 공급한다. 어떠한 단백질 분해효소는 생체 조직의 단백질을 분해하여 그 구조를 변형하여 혈관생성 또는 상처의 치료와 같은 원하는 기능을 할 수 있게끔 한다. 따라서 체내에서의 특정 단백질 분해효소의 양을 측정한다면 건강 상태 및 다양한 질병의 진단이 가능하다.

2. 기질 금속 단백질 분해효소

단백질 분해효소의 일종인 기질 금속 단백질 분해효소(matrix metalloproteinase: MMP)는 아연을 포함하고 있는 펩타이드 내부 가수 분해효소로서 세포의 대사나 작용, 메커니즘에 대한 분자학적인 해석이 가능할 수 있도록 한다. 진피속의 콜라겐을 파괴하여 주름과 같은 노화과정에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 세포 외 기질(ECM : extracellular matrix) 단백질들을 포함한 세포 표면의 리셉터를 거의 분해시킬 수 있으며 세포 사멸에 관련된 리간드를 분비하고 케모카인, 사이토카인의 불활성화에도 관여하고 있다.
  대부분의 암에서 단백질 분해효소가 발현하는 특성을 이용하여 종양 전이에 있어 효소 억제제를 이용한 종양의 침윤 및 전이 억제 연구가 진행되었으며(그림 1) 세포의 신생, 세포의 분열, 세포의 자멸, 염증을 포함한 세포 행동 전반에 대한 연구가 진행되었다. 암환자의 주 사망요인은 초기 종양에 의한 것보다는 암세포의 전이와 침윤에 의한 것이기 때문에 이에 관여하는 단백질 분해효소를 억제하는 연구를 진행하는 것은 암을 극복하는 데 있어 매우 중요하다. 이 외 단백질 분해효소는 신체의 다양한 대사에 관여하는 것이 알려지면서 효소의 다면적인 작용이 밝혀지고 있으며 특히 상처 치유, 염증반응, 방광염, 치주질환 및 관절염 등에 있어서도 중요한 효소로 알려져 있다.

그림 1. 단백질 분해효소를 이용한 암세포 전이 과정 [1]

  이와 같은 작용에 MMP-2(gelatinase-A, 72 kDa)와 MMP-9(gelatinase-B, 92 kDa)이 가장 핵심적인 역할을 하며 이 효소들의 발현정도가 종양의 전이와 침윤능력에 가장 밀접한 관계가 있다고 알려져 있다. MMP-2는 섬유아세포, 내피세포, 대식세포 등에서 만들어진다. MMP-9은 정상세포와 암세포 모두에서 생성되며 종양세포의 악성도와 밀접한 관련이 있고, MMP-3는 광범위한 기질특이성을 보이며 프로테오글리칸(proteoglycan), 라미닌(laminin), 파이브로넥틴(fibronectin), 젤라틴 및 콜라겐 등을 분해한다.
  자세하게는 우리 몸에 생기는 상처는 치료가 지연될 시 만성 상처로 발전하게 되는데 대부분 피부 및 피하 조직의 궤양에서 나타난다. 일반적으로 욕창, 당뇨병성 족부 궤양 및 정맥 궤양을 일컬으며, 만성 상처가 잘 치유되지 않으면 단백질 분해효소가 높은 수준으로 활성화될 수 있는 환경으로 유도되어 조직 재생 회전율이 느려지고 치료가 지연되어 상처 봉합에 어려움을 겪을 수 있다.
  상처 치료가 지연된 부분에서 MMP-2 및 MMP-9가 매우 높은 수준으로 활성화되는 것은 잘 알려져 있다. 염증의 초기 단계에서는 피브린 응고 형성으로 상처가 분리되고 MMP-2 및 MMP-9 수치가 증가한다. 섬유아세포와 대식세포는 방출된 효소에 반응하여 상처 부위로 이동하고 세포 외 기질 리모델링에 참여한다. 만성 상처에서 지속된 염증으로 인한 MMP-2 및 MMP-9의 과발현은 세포 외 기질 리모델링에 악영향을 미친다. 결과적으로 새로운 상피의 리모델링이 억제되며 이러한 현상에 관여하는 효소의 양을 정량화하기 위해 다양한 연구방법이 개발되고 있다.

그림 3. 전구체 분자량 및 광중합 조건을 이용한 다양한 구조의 하이드로젤 [3]

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