Special 차세대 바이오 융합소재 개발 및 산업응용 동향(2)

골 수복용 인산칼슘계 생체소재 개발 동향

윤석영_부산대학교 재료공학부 교수

서론

통계청 자료에 의하면 2021년 4월을 기준으로 우리나라는 65세 이상의 노인 인구가 16.7%로 고령사회(노인 인구가 14% 이상)에 진입하였으며, 2025년 초고령화 사회(노인 인구가 20% 이상)에 진입할 것으로 전망하고 있다[1]. 이에 따라 골 관련 질환 비율이 높아지고, 그 치료법 또한 중요해지고 있다. 특히 몇몇 전문가는 병원 침대의 30%가 골다공증 환자에 의해 점유될 것으로 예측하였고, 통계에 따르면 골다공증 고관절 골절 환자의 20%가 수술 후 첫해에 살아남지 못하였다. 따라서 골 관련 질환, 즉 손상된 뼈를 치료하는 것에 대한 더 나은 치료법이 필요하다.
  인간의 뼈는 약 70%의 인산칼슘(calcium phosphate) 미네랄로 구성되어 있어 이와 가장 유사한 성분을 가지는 인산칼슘계 세라믹 재료(이하 CaP)는 손상된 뼈를 재생 및 성장시키기 위한 재료로 활발히 연구되어왔다. CaP가 성공적으로 골 재생 및 성장에 적용되기 위해서는 먼저 인체 내에서 뼈와 같은 생물학적 미네랄 생성 작용 과정과 CaP와 생체 내 환경과의 상호작용을 충분히 이해하여야 한다. 최초의 상용 CaP 골 이식 대체재는 40여 년 전에 출시되었으며, 현재는 ‘오래된 생체재료’로 여겨지거나 심지어 ‘구식의’ 연구 주제로 간주 되는 경우가 있다. 하지만 의학 및 생물학의 발전과 함께 지난 20여 년간 CaP 물질에 대한 인체 내에서의 생물학적 미네랄 형성의 작용 과정, 유전자 또는 약물 전달을 위한 운반자로의 역할, 골 이식 대체재로의 적용과 같은 연구 결과가 꾸준히 발표되고 있다. 이와 같이 뛰어난 생물학적 성능 외에도 CaP는 쉽고 저렴하게 생산할 수 있으면서 생체적합성을 가지는 재료이기 때문에 임상 적용을 위한 인증을 비교적 쉽게 받을 수 있다. 따라서 CaP는 골 관련 치료에 사용하기 위하여 다양한 방법으로 연구가 진행 중이며, 여전히 미래 인간의 삶의 질 향상을 위한 잠재력을 가지고 있는 물질이라 할 수 있다.

뼈(Bone)

그림 1. 체내 골의 구조 및 구성(macro-atomic scale)[25]

사람의 뼈나 치아와 같은 인체의 경조직(Hard tissue)은 유기질과 무기질로 이루어져 있다. 특히 사람의 뼈를 원자 단위로 확대해보면 그림 1 과 같이 콜라겐(Collagen)과 수산화인회석(Hydroxyapatite)으로 이루어져 있으며, 이것이 섬유 형태로 복잡하게 존재한다.
  따라서 원자 단위에서 거시적 단위까지 구조적으로 복잡한 계층적 복합물로 볼 수 있어 계층 구조에 따라 기계적, 생물학적, 그리고 화학적 기능을 부여할 수 있다. 이러한 복잡한 특성과 물질로 인해 골 이식재 및 대체재를 사용할 때 많은 문제가 발생할 수 있다. 따라서 뼈가 질병이나 사고에 의하여 손상되었을 때 뼈의 대체(Replacement), 회복(Recovery), 또는 재생(Regeneration)을 위한 연구는 꾸준히 진행 중이다.
  다행스럽게도 뼈는 탁월한 자가 수복 능력을 가지고 있어 뼈에 금이 가는 등 결손 부위가 작은 경우에는 치료가 비교적 쉽지만, 외상, 선천적인 기형, 그리고 암에 의한 조직 절제 등과 같이 결손 부위가 큰 경우에는 골 이식이나 대체 기술이 필요하다. 골 수복은 자가이식(Autograft, 환자 본인에게서 채취)이 일반적 표준이었으나, 지난 20여 년 동안 합성골 이식재가 개발되어 자가이식 및 동종이식(Allogratf, 다른 사람으로부터 채취)를 대신하고자 하는 연구가 꾸준히 진행되고 있다. 합성 물질은 결함 부위에 직접 이식되거나 조직 공학적 관점에서 새로운 뼈 성장을 유도하는 도관이나 세포 이식을 위한 지지체(Scaffolds)로 사용될 수 있다.

인산칼슘

인산칼슘(Calcium phosphate)은 칼슘과 인산염으로 이루어진 생체적합성이 뛰어난 무기화합물이다. CaP는 칼슘과 인산의 비율에 따라 표 1과 같이 서로 다른 결정상을 만들고, 각각의 결정상은 골전도성, 생체 활성 및 생체 내 흡수 특성이 다르다. 그리고 CaP는 세포 결합에 필요한 적절한 표면을 제공하고, 미네랄 부분과 연결을 통한 뼈 세포와의 상호 작용을 보장한다. 이식재의 생체 내 거동은 앞서 언급한 바와 같이 구성 재료의 칼슘과 인산의 비율, 결정 구조 및 이식재의 기공율과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한 인체의 생리적 환경 자체도 생물학적 반응에 영향을 미칠 수 있다.

골 이식재: 요구조건 및 동기

골 이식재는 결손 부위에 건강한 뼈가 재생될 수 있도록 설계되어야 하며, 이를 위해 이상적인 골 이식재가 갖추어야 할 4가지 특성은 아래와 같다.
▶ 골유착(Osteointegration): 섬유 조직의 중간층 없이 뼈 표면에 화학적으로 결합하는 특성
▶ 골전도(Osteoconduction): 이식재의 표면을 가로질러 뼈의 성장을 지원하는 특성; 골전도는 혈관의 촉진과 방향, 그리고 새로운 골내관(Haversian)의 생성을 의미
▶ 골유도(Osteoinduction): 주변 조직으로부터 숙주 중간엽 줄기세포(Host mesenchymal stem cell)를 자극 및 활성화하여 골 형성 조골세포(Osteoblast)로 분화를 돕는 특성
▶ 골형성 (Osteogenesis): 이식재 내에 존재하는 조골세포에 의해 새로운 골을 형성하는 특성
  앞의 세 가지 특성은 CaP와 같은 합성 재료에서도 갖출 수 있지만, 골형성 특성은 자가골 이식재에서만 만족할 수 있다. 이 때문에 자가골 이식재가 현재까지의 골 이식재의 표준과 같이 사용되고 있지만 자가 이식의 경우 이식 환자의 6-20% 정도가 지속적인 통증, 과민성 또는 마비와 같은 추가 합병증이 나타나는 것으로 알려져 있다. 그리고 과거에 뼈를 이미 채취한 적이 있거나 허리를 이루고 있는 뼈인 장골능(자가 이식 재료로 일반적으로 채취하여 사용되는 부위)이 남아있지 않는 상태에서는 자가골 이식이 힘들어 그 공급이 매우 제한적이다.
  동종이식재는 일반적으로 자가 이식 골의 공급이 원활하지 않으면서 단순 이식이 필요한 대규모 이식에 사용된다. 동종이식재는 조달, 준비 및 보관 방법이 개선됨에 따라 그 사용이 확대되었지만, 여전히 동종이식의 경우 면역성 반응을 일으킬 수 있는 위험이 있다. 합성 골 이식재는 채취 절차가 필요하지 않고, 감염 및 거부 반응의 위험이 낮아 이식 부위의 염증 반응이 동종이식재에서 나타나는 면역 반응보다 복잡하지 않다. 따라서 합성 골 이식재의 재료 선택에 따라 생체적합성(어떠한 염증 조직 반응이 일어나지 않는 특성)을 가지면서 원하는 생체 활성을 구현할 수 있다.

인산칼슘 골 이식 대체재

CaP는 표면에서 뼈 형성을 촉진하기 때문에 골 이식 대체재 재료로 다양하게 사용되며, 일반적으로 1년 이내에 뼈가 치유되는 것을 보장한다. CaP가 뼈 재생을 돕는 우수한 기능을 할 수 있는 이유는 아래의 몇 가지로 설명할 수 있다: (i) 사람의 뼈의 주요 성분은 생물학적 인회석(Apatite)로, 이는 칼슘과 인산 이온으로 구성되어 있어 CaP는 인체 내 성분과 유사한 성분으로 구성되어 있다; (ii) 다양한 CaP는 골 형성 및 재흡수와 관련된 세포에 의해 체내로 재흡수된다; (iii) 칼슘과 인산이온은 뼈 세포에 직접적으로 영향을 미치며, 특히 인산이온은 골유도 반응에 영향을 준다. CaP는 1970년대 골 이식 대체재로 처음 제안되었지만, 에이즈 및 광우병과 같은 질병의 출현으로 1990년대 후반에 들어서 사용이 확산되기 시작하였다. 이후 즉시 사용 가능한 주사용 페이스트 설계, 수술실에서 환자 맞춤형 임플란트의 제조를 가능하게 하는 제조법 개발 등과 같은 혁신적인 개선들이 이루어지면서 CaP 연구는 더욱 활성화되었다. 또한 골 이식 대체재로 사용되는 CaP의 인체 내에서의 골유도 유발 요인과 관련된 연구가 진행되면서 그 이해도를 높이고 있으며, 표 2와 같이 다양한 종류의 CaP가 연구 및 사용되고 있다.

그림 2. Micro-CT를 이용하여 촬영한 injectable 칼슘포스페이트 시멘트의 골 형성 분석[5]

그림 3. Calcium phosphate scaffold의 구조 및 역할[27]

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