金庚子 이학박사 / 요업(세라믹)기술원 나노소재응용본부장 1. 서론 기능성 제제·제약 기술과 생체장기 복원 개발 기술을 위시한 생명공학분야(BT)와 나노공학(NT)에 대한 관심은 전 세계적으로 높아지고 있다. 지능형 솔-젤 생체재료의 개발은 특히 삶의 질 향상이라는 측면에서 인간 수명의 연장, 사고의 치료, 암 및 여러 질병들의 치료, 고장난 장기들을 부품식으로 교체할 수 있다는 점에서 타 기술과 근본적인 차별성을 가질 수 있다. 솔-젤 약물 전달체(DDS, Drug Delivery System) 및 생체재료 분야에 대한 연구는 원천소재 분야로서 연구기간이 길며 투자에 대한 회수가 길다는 특성으로 인하여 우리나라에서는 등한시되어 현재 널리 사용되고 있는 소재들의 대부분은 외국으로부터 전량 수입되고 있는 실정이다. 생체재료는 구성재료에 의한 분류 및 용도에 의한 분류 등 다양한 분류가 가능하나 생체에 매식되는 재료로서 생체와의 화학적 반응이 최우선적으로 고려되기 때문에 생체 내에서 생체와의 화학반응 정도에 따른 분류가 체계적인 접근법으로 널리 사용된다. 생체와의 화학반응 정도에 따른 분류에 의해 재료는 생체활성, 생체 불활성, 생체 흡수성 재료로 분류할 수 있다. 또한 약물 전달 시스템(Drug Delivery System)은 지속성 약물방출 시스템, 제어방출 시스템 및 표적 지향적 약물전달 시스템으로 분류할 수 있다. 지속성 약물방출 시스템은 생체 이용률이 낮거나 약물의 흡수성이 매우 커서 체외로 지나치게 빨리 소실되는 경우에 약물의 방출 속도를 늦춤으로써 문제점을 보완하고자 설계된 제형이며, 제어방출 시스템은 표적부위의 농도(주로 혈장)를 제어함으로써 실제의 치료 효과를 조절하고자 설계된 제형이다. 표적지향적 약물전달 시스템은 약물의 불필요한 분포를 억제하여 비표적 부위를 보호하고 표적부위로만 약물을 전달하는 방법으로 암치료를 위한 화학요법제의 사용시 화학요법제가 암세포뿐만 아니라 정상세포에 대해서도 강한 독성을 나타내므로 암세포에만 선택적으로 약물을 전달하도록 설계된 제형으로서 DDS의 궁극적인 목표라고 할 수 있다. 지금까지의 약물전달은 생체 친화성을 갖는 고분자를 이용한 하이드로 젤에 기계적 혼합법에 의해 약물을 담지한 후 전달하는 방법이 주를 이루고 있다. 이 방법은 고분자를 용매에 분산시켜 솔 상태를 만든 후 콜로이드 상을 거쳐 cross-link하여 투명한 상태의 하이드로 젤 형태의 최종 소재 물질을 얻는 방법이다. 그러나 하이드로 젤 형태의 소재는 유기 구조로 형성된 재료로서 물리적인 제어가 용이하지 않기 때문에 약물의 균일한 담지 및 용출 속도를 제어하는데 있어서 큰 어려움을 갖고 있다. 그림 1은 약물전달체의 발전과정 및 발전 방향에 관해 도식화한 것이다. 본 연구에서는 이를 보완 극복하기 위하여 솔-젤법을 도입하여 새로운 형태의 솔-젤 하이브리드 생체재료 및 그 제반기술을 개발하는데 있어 생체 활성 및 생체 흡수성 재료에 초점을 맞추어 지능형 나노포러스 구조체인 생분해성 폴리머 하이브리드 나노 다공성 실리카 약물전달체를 개발하고자 한다. 먼저 실리카 나노포러스 소재를 합성한 후 구조인자를 제어하여 유기약물분자들을 분자조립시켜 약물의 전이효율을 증대시키고 또한 효율적인 항암 및 항생제 약물의 전이 효과를 갖는 생분해성 폴리머 하이드로 젤을 이용하여 국소기관에서만의 약물 전이 및 손상 경조직의 치료 등을 통하여 서방성 제제화 기술을 향상 증진시키고자 한다. 2. 나노다공성 세라믹 하이브리드 생체재료 무기재료의 대표적인 소재 물질로 알려진 실리카는 생체 친화성재료로 골아세포의 성장을 촉진시키는 GF-2(Growth Factor)로 보고된 후 현재 약물 전달체로 활발하게 개발중에 있으며, 주위의 조직과 강한 결합을 하여 새로운 조직의 성장을 유도하는 장점을 지닌것으로 알려져 있다. 결정성을 갖는 실리카는 세포독성 물질로 알려져 있지만, 무정형 (amorphous)이며 높은 표면적을 갖는 실리카젤 또는 실리카 제로젤 등은 생체 친화성이 높고 생분해성을 갖는 우수한 생체 재료로 인정 받고 있다. 기존의 연구대상인 고분자 하이드로 젤 소재는 무질서한 젤 구조의 표면에 약물을 투여시키는 반면 실리카 소재와 같은 무기담체의 경우에는 무기물 매트릭스내의 기공에 약물을 투약시키기 때문에 장시간 동안의 약물 방출 제어가 용이하고 세균에 의한 감염이 없으며 pH 변화에 따라 기공이 변화하거나 부풀지 않고 매트릭스내의 균일한 기공 분포로 인해 약물의 저장능력이 우수하며 저온에서도 제조가 가능하다는 큰 장점을 갖고 있다. 가. 나노다공성 실리카 및 고분자 하이브리드 세라믹 생체재료 나노다공성 실리카 구조물은 양이온 및 음이온 형태의 계면활성제나 Pluronic P123와 같은 고분자성 계면활성제를 이용하여 합성되어 왔다. 그러나 이온성 계면활성제를 이용할 경우 짧은 알킬분자의 길이로 인한 나노기공의 크기와 기공벽의 크기를 제어하는데 큰 어려움이 있고 Pluronic P123와 같은 고분자성 계면활성제를 이용할 경우에는 고온에서 반응을 해야하는 어려움을 갖고 있다. 이러한 문제점을 해결하고자 본 연구에서는 A-B 형태의 생분해성 블럭 공중합체를 이용하여 나노기공 구조를 제어 하였다. 무기물인 나노다공성 실리카 소재는 단위 면적당 많은 기공을 함유하고 있고 기공표면의 많은 히드록시 그룹(-OH)에 의한 표면적이 매우 큰 장점을 갖고 있기 때문에 물질의 흡착 소재로 많이 활용된다. 기능성 소재로 활용시에는 특정 기능에 맞는 유기분자들의 자기조립 과정이 필수적이다. 본 연구의 최종 목표인 지능형 솔-젤 약물전달시스템으로 활용하기 위해서는 다공성 실리카 소재에 온도감응이 되는 생분해성 고분자를 도입하고 그 이전에 실리카 표면을 자기조립시켜 유/무기 하이브리드화 다공성 소재로 개발하고자 하였다. 또한 경조직 대체용 약물전달시스템은 하이드록시아파타이트에 다공성 박막을 코팅하여 성장인자, 항생제 및 항암제를 담지시켜 우수한 생체활성 및 골전도성을 갖는 소재 개발을 목표로 연구를 수행하고 있다. 본연구에서 나노다공성 실리카 하이브리드 소재는 기공의 크기가 8~30nm의 범위 안에서 제어하였으며, 나노다공성 실리카의 기공안에 유기분자인 MOP(3-Methacryloxy propyltrimethoxysilane)와 온도감응성 고분자인 PNIPAm(Poly-N-isopropyla crylamide)을 중합시켜 얻었다. 경조직 대체용 하이드록시아파타이트는 천연 산호를 이용하여 만든 후에 나노다공성 실리카 박막을 기공의 막힘없이 코팅하여 얻었다. 나. 신규 고분자 하이브리드 젤 생체재료 하이드로 젤 고분자는 온도, 전기, 용매변화, 빛, 압력, 소리, 및 자기력 등과 같은 물리적 자극과 이온, 특정 분자인식 등과 같은 화학적 자극에 따른 가역적 부피변화 또는 솔-젤 변화에 의해서 약물을 전달하는 시스템으로서 생체재료 연구분야에서 가장 큰 비중을 차지하고 있다. 또한 요즘 한창 여러 분야에서 관심의 집중을 받고 있는 줄기세포는 여러 가지 사이토카인류의 작용 및 기능 조절에 의해 이 줄기세포가 여러 조직으로 분화한다는 많은 연구가 보고 되어져 있는데, 고분자 하이드로 젤 소재를 응용하여 세포, 유전자 및 줄기세포와 자극 감응형 고분자와 복합화 하게 되면 다양한 연골, 뼈, 혈관 등의 인공장기의 형성 및 재생이 가능하여 큰 주목을 받고 있다. 본 연구에서는 외부자극으로 온도에 의해 그 특성, 즉 솔-젤 변화를 보이는 다양한 고분자의 합성을 통해 새로운 서방형 약물 전달 시스템에 응용하고자 새로운 polyethylene glycol(PEG) 및 polycaprolac tone(PCL)의 블록공중합체를 기본 골격으로 하는 블록 고분자를 합성하여 약물전달체 소재로 연구하고 있다. 이에 합성한 여러 가지 형태의 블록공중합체의 솔-젤 온도전이 측정 및 상전이를 통한 물성평가 및 약물전달 응용성 평가를 수행하였다. 다. 지능형 약물전달 효과 온도감응성 고분자가 개질된 나노다공성 실리카 약물제제인 경우 시간이 경과함에 따라 온도에 따른 ‘on-off’ 약물방출 패턴을 얻었다. 약물방출은 온도가 올라감에 따라 온도감응성 고분자의 수축에 의해 약물이 방출되어 지고 온도가 내려감에 따라 고분자가 팽윤됨으로서 약물이 방출되지 않는 지능형의 ‘positive thermo-responsive DDS’ 형태를 나타내고 있다. 본 연구에서 이에 대한 약물방출거동은 indome thacyn 약물을 사용했을 경우에 기공 크기에 반비례한 결과로 얻어졌으며 이는 약물의 크기가 작은 싸이즈(5~7nm)인 해열제의 한 종류인 indomethacyn 약물을 사용했을때 온도감응성 고분자를 서로 다른 싸이즈의 기공을 코팅시에 동일한 양의 고분자로 코팅함으로써 약물 담지용의 폴리머가 기공 크기가 작은 시스템에서 비교적 기공을 잘 코팅되어 기인한 것으로 본다. 그러나 단백질류의 큰 항암제 같은 경우에는 기공의 크기와 약물 출입의 관계가 상이할 것으로 보여지며 현재 본연구의 연구결과로부터 나노다공성 실리카 제제의 경우에 약물 봉입량은 80%이상으로 우수하였고 방출량은 60% 정도로 비교적 약물전달효과가 우수하게 나타났다. 경조직 대체용 제제인 경우에는 indomethacyn 대신에 ibuprofen 약물을 사용하였으며 현재 약물의 80%가 30시간안에 방출되는 결과를 보이긴 하나 일정한 형태로 방출되는 결과를 나타냈다. 앞서 설명한 바와 같이 나노기공을 이용한 약물방출 시스템에서는 약물의 방출이 나노기공의 크기에 크게 의존한다는 결과를 얻을 수 있었는데 이는 기존의 고분자 하이드로 젤에서 사용된 물리적 약물 탈착 메카니즘과는 큰 차별성을 갖는다. 즉 나노기공을 이용한 시스템에서의 약물 방출은 나노기공관을 따라서 방출하는 나노확산(nano-diffusion) 메카니즘에 의해서 방출 속도가 제어되는 것으로 보여진다. 이는 약물 전달 효과를 증진시키기 위하여 나노다공성 세라믹 하이브리드 소재를 사용할 경우 약물전달 효율은 사용되는 약물 분자의 크기 및 화학적 성질, 소재의 기공 크기와 밀접한 관계를 지니고 있는 것으로 약물전달 시스템에서도 맞춤형, 표적지향형의 약물을 사용할 수 있는 가능성을 보이고 있다. 또한 본연구 결과로 친수기와 소수기를 갖는 블록 공중합체는 수용액에서 소수성 작용기가 내부로 응집되고 친수성 작용기가 수용액쪽으로 배열되는 마이셀을 형성 할 수 있어 소수성 약물을 내부로 봉입시키는 것이 가능하고, 또한 온도감응형 고분자 합성으로 솔-젤 전이온도에서 상변화를 일으켜 지능형의 서방성 약물제제로 사용할 수 있다. 3. 결론 지능형 약물전달 시스템은 체내에 매식되어 사용하는 생체재료이므로 생체친화성, 생체안전성 및 생체 흡수성이 매우 중요하므로 사용에 앞서 오랜 기간의 시험과 검증이 필요한 상황이다. 그러나 국내 생체재료 시장은 이제 막 태동의 시기로 나노기술의 발전과 더불어 바이오 신기술의 발전으로 급성장을 도모코자 우리나라에서도 시장의 선점을 위한 원천기술개발을 비교적 활발히 전개하고 있다. 본 연구에서는 이러한 시대적 흐름에 부응하여 나노다공성 구조가 지니는 나노확산 메커니즘을 이용하여 고효율의 지능형 솔-젤 약물전달시스템을 개발하고 기술 개발 형태로는 주사형, 매식형 등이 가능하나 시장에서 가장 필요로하는 약물전달 시스템으로의 상업화를 위해 적합한 성장인자 및 생체약물 분자 등의 도입에도 아울러 박차를 가하고 있다.